În anul 1926 este fondată Parohia Ortodoxă Română din cartierul Cetate, entitate care decide în anul 1931 organizarea unui concurs de arhitectură în vederea proiectării catedralei Între anii 1933 și 1934 au loc nu mai puțin de 3 concursuri de arhitectură. În toamna anului 1934, comisia formată din C. Antonescu (rectorul Academiei de Arhitectură din București), prof. Ștefănescu (delegatul Comisiei Monumentelor Istorice), ing Adrian Suciu și arh. Cornel Liuba ca reprezentanți locali, alături de prefectul dr. D. Nistor și de primarul A. Coman, precum și de reprezentanți ai Bisericii Ortodoxe, a ales în unanimitate proiectul propus de arhitectul bucureștean Ion Traianescu, al cărui proiect imagina un edificiu zvelt, inspirat din arhitectura bisericilor moldovenești. Pe locul doi s-a clasat proiectul arhitectului Silvestru Rafiroiu, cel care a devenit în 1936 arhitect șef al orașului Timișoara. Proiectul acestuia propunea o biserică mult mai puțin evazată, dezvoltată în special pe orizontală, mult mai apropiată stilistic de bisericile bizantine.
Ion (Ioan) Traianescu s-a născut pe 30 mai 1875 la București, unde a obținut și diploma de arhitect în anul 1903, la Școala Superioară de Arhitectură. Cercetările academice, alături de experiența dobândită în urma restaurării mai multor mănăstiri (Hurezi, Bistrița, Govora, Dintrun Lemn, Brâncoveni etc.) se împletesc în proiectul catedralei din Timișoara, care îmbină elemente specifice arhitecturii brâncovenești, cu elemente de morfologie și spațialitate ale arhitecturii sacre moldovenești, rezultând un edificiu cu multiple influențe stilistice.
Construirea catedralei a început în 1936, printr-o procesiune solemnă în care episcopul Andrei Magieru al Aradului a sfințit piatra de temelie a noului edificiu. Acesta a fost construit în spiritul vremii, pe o structură de beton armat care a permis atingerea înălțimii de 90,5 metri, fiind pentru multă vreme cea mai înaltă biserică din România. De ridicarea clădirii s-a ocupat inginerul Tiberiu Eremia, iar în lucrările artistice din interior au fost implicați sculptorul Ștefan Gajo, care a realizat iconostasul și sculpturile interioare, și Traian Novac, responsabil cu mobilierul. După 10 ani de la începerea construcției, pe 6 octombrie 1946, în prezența Regelui Mihai I al României și a Patriarhului Nicodim Munteanu, are loc sfințirea catedralei. Edificiul se remarcă prin fațadele policrome, îmbrăcate în cărămidă aparentă în două culori, dispuse în asize orizontale. Fațadele sunt decorate cu ornamente din similipiatră și elemente ceramice, specifice arhitecturii neoromânești. La nivelul acoperișurilor, au fost utilizate țigle ceramice smălțuite, predominant verzi pentru fond, alături de țigle galbene și roșii, dispuse astfel încât să creeze diverse motive decorative. La nivel morfologic, regăsim principalele formule utilizate de arhitectura neoromânească, precum turnul inspirat din arhitectura culelor, brâuri decorative sau utilizarea cifrei trei (în formulă simplă, sau dublată), atât pentru decorare (grupuri de câte trei butoni ceramici, trei elemente decorative pe acoperișuri etc.), cât și pentru elementele de construcție (grupuri de trei ferestre, trei turnuri pe fațada principală etc.). La interior, catedrala păstrează o atmosferă specifică arhitecturii bizantine, în care filtrarea luminii joacă un rol principal, creându-se zone de umbră și penumbră care pun în valoare atât materialele folosite la decorarea spațiului interior, cât și zonele diferite ale clădirii. Spațiul interior impresionează prin zveltețea și monumentalitatea sa.